01 – Se ha verificado que las células cancerosas, con expresión elevada de las proteínas ribosómicas, tienen contenidos más elevados de ribosomas.

02 – En las décadas de 60 y 70 fueron publicados estudios sobre ribosomas libres y ribosomas ligados a membranas y sobre su acumulación durante la inducción de crecimiento en muchos órganos y tejidos.

03 – En la secuencia de estas investigaciones se publicaron estudios que han intentado cuantificar la acumulación de ribosomas en las zonas interfoliculares de la piel del dorso de ratones durante la inducción química de crecimiento neoplásico, en dos fases, mediante iniciación por 7,12-dimetilbenz(a)antraceno y promoción provocada por 12-O-tetradecanoil-forbol-13-acetato.

04 – La epidermis es un epitelium de superficie y, como otros epitelios, que están en contacto directo con el medio externo, tales como los revestimientos de los aparatos respiratorio y gastrointestinal, muestra una elevada incidencia de neoplasias. De este modo, la epidermis ha servido como un modelo útil para constituir un sistema de desarrollo comprensible del papel de la acumulación de ribosomas durante el crecimiento neoplásico.

05 – El panorama anteriormente descrito reitera lo conocido por los biólogos del cáncer: la biogénesis de los ribosomas y la oncogénesis están íntimamente ligadas.

06 – El propósito del presente método, con estos conocimientos básicos de biología molecular, es definir algunos principios orientadores sobre el valor del número aumentado de ribosomas libres, como traducción clínica de la dinámica del proceso bioquímico hacia la malignizacion de las células en una comunidad celular específica de un tejido, u órgano, mediante la verificación y comprobación en el ámbito de observaciones de microscopia electrónica de las cantidades de ribosomas libres en tejidos neoplásicos, o pre-malignos y de la construcción de una curva grafica de las cantidades de ribosomas libres de esos tejidos, que pueda definir la tendencia de malignizacion de una comunidad celular, bajo ciertas condiciones que predisponen para el crecimiento de un tejido en la dirección de la malignizacion.

07 – Será muy importante la producción de modelos predictivos mecanísticos (conteo de ribosomas libres) basados en la dinámica tumoral, con traducción en el fenotipo celular, como, por ejemplo, con el conteo de ribosomas libres en una célula en proceso de alteración fenotípica, bajo el estímulo oncogénico.

08 – Será más útil para la práctica clínica concreta que los investigadores puedan abstraerse del significado de los detalles biológicos más avanzados relativamente a la oncogénesis y progresión tumoral, que dependen de incontables factores variables.

09 – La identificación de los cambios de la estructura del citoplasma, como por ejemplo el aumento acentuado del número de ribosomas libres (método cuantitativo) acumulados en el citoplasma de una comunidad de células de un determinado tejido puede constituir uno de los aspectos fenotípicos de la expresión de malignidad de la estructura fina de las células transformadas, lo que puede ser esencial para caracterizar la evolución del comportamiento celular.

10 – En este sentido, el presente método preconiza estudiar el perfil gráfico de los cambios del número de ribosomas por célula (o por unidad de volumen), en un período de tiempo definido, dentro de una media aritmética de las células exfoliadas de la mucosa colorrectal de un paciente cuyos registros secuenciales formarán una curva patrón/media del número de ribosomas por unidad de volumen, con relación a las células de la mucosa del colon y recto, aisladas y separadas de las heces.

11 – Esto puede permitir una fuerte motivación para integrar diversos campos del conocimiento en la biología del cáncer e introducir nueva armazón conceptual y teorética que pueda mejorar la comprensión de los investigadores sobre la dinámica de la formación tumoral para, así, poder desarrollar mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos.

12 – Aunque sea cierto que el cáncer es una enfermedad multifacética con una variedad de desencadenantes o “triggers” cercanos en diferentes tejidos y en diferentes pacientes, hay también una fuerte posibilidad de que los cánceres comparten una funcionalidad central originándose a partir de una maquinaria celular común de la cual las células dependen para su proliferación.

13 – El aspecto más visible de los neoplasmas malignos agresivos es la proliferación celular aumentada, la cual tiene en su base un acentuado aumento de la síntesis proteica.

14 – En los procesos de la respuesta mitogénica normal hay un aumento transitorio y cíclico del índice de la síntesis genérica de proteínas.

15 – El aumento general en la síntesis proteica es un fenómeno necesario controlado que se observa antes de la división celular, llevando a la duplicación del contenido y al aumento del tamaño antes de la mitosis normal.

16 – Así, el tamaño medio de las células es mantenido durante el proceso de respuesta proliferativa fisiológica.

17 – Uno de los mecanismos llave de la pérdida del control de la síntesis proteica en las células transformadas es la incapacidad de disminución del número de ribosomas que está correlacionada con la proliferación celular en medios de cultura frescos sin adición de factores de crecimiento al suero.

18 – Muchos investigadores han observado, en culturas de tejidos, diferencias en las propiedades de crecimiento entre células normales y sus contrapartes malignas, una de las cuales apunta hacia el fallo de estas en mostrar una variación cíclica de algunos parámetros celulares y bioquímicos a través del ciclo celular o ciclo de crecimiento.

19 – La biogénesis de los ribosomas y el control de la traducción son procesos celulares esenciales controlados a muchos niveles.

20 – Varios supresores tumorales y proto-oncogenes han sido responsabilizados por la alteración de la formación de los ribosomas maduros y por la regulación de la actividad de proteínas conocidas como factores de traducción.

21 – La perturbación en una o más de las etapas que controlan la biosíntesis de las proteínas ha sido asociada con alteraciones en el ciclo celular y en la regulación del crecimiento de las células.

22 – Por eso, ciertos supresores tumorales y proto-oncogenes pueden regular la progresión maligna a través de la alteración de la maquinaria de la síntesis proteica.

23 – La producción de ribosomas maduros, que son competentes para la traducción celular del mARN necesita de un proceso “multistep” (de múltiples etapas) que es altamente coordinado en las células eucariotas.

24 – El ribosoma, que es la fábrica central de síntesis de proteínas, puede ser visto como una máquina finamente regulada que funciona como un componente estático de los complejos procesos centrales ordenados a niveles más superiores.

25 – Los ribosomas tienen la misión de producir correcta y eficientemente todas las proteínas de la célula.

26 – Aunque sea conocido el hecho de que en las células cancerosas los componentes de la maquinaria de traducción están desarreglados o se expresan mal, su papel en la tumorigénesis ha sido largamente olvidado.

27 – En los comienzos de los años 70, los cambios en el nucleolo han sido reconocidos como un importante marcador de la transformación célula.

28 – Las mutaciones en los genes que codifican las proteínas que están directamente envueltas en la biogénesis de los ribosomas están asociadas con el cáncer y otras enfermedades.

29 – El crecimiento y proliferación celular están asociados con cambios en la tasa de producción de los ribosomas.

30 – Durante G1 hay un prerrequisito que es el aumento de la síntesis del rARN y del montaje de los ribosomas para el aumento de la síntesis proteica durante la fase S. Más aún, puede ser necesario la regulación de baja en la actividad de los ribosomas o de su formación, o ambos durante la fase M para asegurar la salida adecuada del ciclo celular. Por eso, existe una relación importante entre el ciclo celular y la producción de los ribosomas.

31 – Este balance es mantenido en la célula a través de los “checkpoints”, que aseguran que la traducción del mARN ocurra en niveles apropiados y durante una ventana del ciclo celular.

32 – La síntesis del rARN es el primer evento en la biogénesis del ribosoma. Depende de la regulación del rADN por la ARN polimerase I (Pol I) en el nucléolos. La síntesis de rARN en la célula puede ser inducida por estímulos extracelulares en ciertos momentos cuando una célula necesita crecer y proliferar.

33 – El concepto de la regulación de la síntesis del rARN ha sido originalmente verificado en las células en que la privación de un aminoácido resultaba en una rápida terminación de la síntesis del rARN.

34 – La desregulación aumentada de las r-proteínas en las células cancerosas corresponde razonablemente a su envolvimiento en la producción de ribosomas.

35 – Similarmente, al aumento de la actividad transcripcional de Pol I que resulta en un aumento de la síntesis de rARN, las r- proteínas podrían también reglar el número de ribosomas funcionales en la célula.

36 – En ambos casos las células que contienen más ribosomas tendrían una tasa de traducción aumentada, que promovería la transformación celular.

37 – El crecimiento y proliferación celular están asociados con cambios en la tasa de producción de los ribosomas y la biogénesis de los ribosomas y puede servir como un sensor para que las células ultrapasen importantes “checkpoints” durante el ciclo celular.

38 – En las células transformadas, que muestran producción de ribosomas aumentada el ciclo celular, el número de ribosomas puede ser alterado como consecuencia de las alteraciones en la biogénesis de los ribosomas.

39 – Este sistema apretado de autorregulación entre los ribosomas y el ciclo celular podrá funcionar para mantener la homeostasis celular.

40 – Un aumento en la cantidad de ribosomas, como consecuencia de algún efecto a montante, afecta la traducción de las proteínas y puede contribuir al proceso de transformación.

41 – Sin embargo, en el presente, no es posible saber en concreto si hay algún “cross-talk” o interferencia entre los ribosomas y el ciclo celular.

42 – El epitelium colorrectal normal se renueva cada 3 a 8 días. Está en constante actividad proliferativa, para compensar las elevadas pérdidas normales, y para mantener la homeostasis de la mucosa colorectal.

43 – Históricamente, está demostrado que las células epiteliales de la mucosa colorrectal migran de la cripta hasta las vellosidades, sufriendo diferenciación y senescencia, hasta que se liberan en el lumen del intestino.

44 – La renovación epitelial no siempre resulta de exfoliación, también puede resultar de reciclaje fagocítica a través de macrófagos subepiteliales en el transcurso de fenómenos de apoptosis, lo que representa una vía alternativa.

45 – La liberación de colonocitos a partir de neoplasmas colorrectales es diferente, sea cualitativa, sea cuantitativamente, de la del epitelium normal.

46 – Hay evidencia, desde hay mucho tiempo, que la liberación de colonocitos a partir de los cánceres es significativamente mayor que de la mucosa normal. La densidad celular de eritrocitos, células inflamatorias, colonocitos y debris celulares es 100-200 veces más abundante en el moco sobre las superficies de los cánceres de la mucosa que sobre la superficie normal de la mucosa.

47 – La tasa elevada de exfoliación de colonocitos a partir de los cánceres puede ser debida a factores tales como proliferación epitelial aumentada, apoptosis proporcionalmente menor, reducción de la adhesión célula-célula y perturbación de la remoción fagocítica.

48 – Parece existir una supervivencia mayor para las células malignas cuando son comparadas con la de las células de la mucosa normal y la apoptosis está aumentada en las células normales cuando se separan de la membrana basal. Este fenómeno es debido a la activación de las caspases y otras señales de muerte.

49 – En contraste con los colonocitos normales, los colonocitos malignos adquieren cambios genéticos que les confieren capacidad de anclaje independiente para crecimiento, lo que les permite entrar en circulación y eventualmente ocasionar metastizacion. Aunque los colonocitos malignos puedan escapar a la apoptosis, estos pueden ser vulnerables a los ácidos biliares y otros agentes citólíticos en el milieu de las heces. Hay información suficiente que revela una mayor concentración de colonocitos sobre la superficie de las heces.